抗體是免疫系統(tǒng)*的效應分子,抗體提供了直接和*的保護以免感染,目前大多利用疫苗開發(fā)抗體。當 B 細胞遇到抗原,它們改變生理狀態(tài)、位置,并且啟動分化過程,終產(chǎn)生抗體分泌細胞(Antibody-secreting cells, ASCs)??贵w分泌細胞是稀有的高度特異性細胞,代表了 B 細胞分化的終階段??贵w分泌細胞由短壽命循環(huán)再生的漿母細胞(plasmablasts, PBs)組成,這些漿母細胞產(chǎn)生于次級淋巴器官的免疫反應早期。長壽命的有絲分裂后漿細胞(plasma cells, PCs)駐留在次級淋巴器官中,并且特異性地定位在骨髓中。
B 細胞和抗體在調(diào)節(jié)體液免疫方面具有*的作用,而病原抗體同時也是某些由 ASCs 的惡性轉(zhuǎn)化引起的自身免疫疾病的關鍵驅(qū)動因素,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤。了解和控制 ASCs 的產(chǎn)生、成熟和*存活的因素對于改善疫苗設計和確定靶向病原 ASCs 的機制至關重要。
成熟的 B 細胞分為三種不同的亞群,濾泡 B 細胞(Fo Bs)、邊緣區(qū) B 細胞(MZBs)、B1 細胞,這些都有利于 ASC 細胞池和循環(huán)的血清抗體。邊緣區(qū) B 細胞和 B1 細胞是 B 細胞的特殊類型,它們主要獨立于 T 細胞發(fā)揮作用。邊緣區(qū) B 細胞位于脾竇邊緣的側(cè)面,在那里與血源性抗原反應,而 B1 細胞定位于腹膜和胸膜腔中,在那里提供針對通過粘膜表面進入的病原體的早期防御線。
在轉(zhuǎn)錄水平上,激活的 B 細胞成為抗體分泌細胞的分化需要數(shù)百個基因表達的協(xié)同改變。
這些變化分為兩大類:B 細胞相關轉(zhuǎn)錄本的丟失,以及抗體分泌細胞基因調(diào)控網(wǎng)絡的獲得。
過去十年的研究表明了 B 細胞促進轉(zhuǎn)錄因子 PAX5、BCL6 和 BACH2 在維持 B 細胞生命中的作用,而另一組不同的三個因子—BLIMP1、IRF4 和 XBP1—則用于消除 B 細胞基因并激活抗體分泌細胞程序。B 細胞與抗體分泌細胞之間明確的轉(zhuǎn)錄區(qū)別是由這些主要調(diào)節(jié)因子之間的相互拮抗作用維持的,然而外源信號究竟如何發(fā)出,比如,對抗原和 T 細胞衍生的輔助分子 CD40L 和細胞因子調(diào)節(jié)這一過程我們?nèi)匀恢跎佟?/p>
沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所和墨爾本大學的科研人員采用了 RNA-seq 技術和 BLIMP1-GFP 報告小鼠品系,可以在體內(nèi)和體外鑒定所有的 ASCs,以提供 B 細胞終端分化動態(tài)特征的全面描述。研究數(shù)據(jù)支持了 ASC 轉(zhuǎn)錄信號的由來,完善了對不同來源的成熟 B 細胞、激活刺激、定位、細胞分裂史、組蛋白編碼和 ASC 成熟如何影響這一至關重要的生物學過程的描述。這一分析同時發(fā)現(xiàn)了多種新的 B 細胞和 ASC 分化和特異性的潛在調(diào)節(jié)因子。
終末分化是一個不可逆的過程,導致特異性細胞獲得相應的功能,常常在細胞周期中結(jié)束這一過程。在 B 細胞中,至少有三個不同的成熟細胞亞群經(jīng)過終末分化成為抗體分泌漿母細胞和漿細胞。這些細胞分泌同型和具有親和力的抗體,存在于體內(nèi)某些部位,具有明顯不同的生命周期。盡管存在這些表型差異,研究數(shù)據(jù)顯示,研究中調(diào)查的所有的 ASC 共有一個普遍的轉(zhuǎn)錄信號,不同于所有 B 細胞亞群的轉(zhuǎn)錄信號。對 ASC 轉(zhuǎn)錄信號分析表明,新表達基因的主要功能類編碼蛋白涉及免疫球蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯、胞內(nèi)運輸和糖基化修飾。該數(shù)據(jù)*程度上證實了已知的 B 細胞、GC B 細胞和 ASC 命運驅(qū)動因子的特異性表達模式,但是這些數(shù)據(jù)也同樣鑒定了一些具有平行表達模式的其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。
從經(jīng)歷了特定分裂次數(shù)的細胞中收集了轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù),證實在每個細胞周期中,活化的 B 細胞獲得與 ASC 更加近似的轉(zhuǎn)錄程序。觀察到的與 B 細胞分化為 ASC 有關的明顯的轉(zhuǎn)錄變化同樣被證明在核染色質(zhì)中同時改變。在人類 B 細胞中,含有超級增強子的基因包括這些編碼 PAX5, BACH2, IRF8 和 c-MYC 的基因,它們在終末分化過程中都被強烈下調(diào)。與此相反,多發(fā)性骨髓瘤與一些 B 細胞超級增強子的不適當維持相關,包括與 MYC 相關的區(qū)域。與此相一致,研究中發(fā)現(xiàn),在 ASC 分化過程中沉默的那些基因含有豐富的超級增強子基因,表明這是一個使 ASC 形成的關鍵過程。
研究中確定了許多成熟的 B 細胞群的轉(zhuǎn)錄組和小鼠漿細胞分化的階段;提供了分泌抗體細胞的轉(zhuǎn)錄信號,強調(diào)了 B 細胞與漿細胞之間明顯的轉(zhuǎn)錄劃分,并能夠在位置和成熟度的基礎上劃定 ASC?;虮磉_的改變與細胞分裂史和寬松的組蛋白修飾相關,其中包含多種之前未涉及 B 細胞分化的調(diào)節(jié)因子。這些結(jié)果突出并擴展了指導 B 細胞終末分化和抗體產(chǎn)生的核心程序。
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