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發(fā)現(xiàn)一種沉默失活X染色體基因的重要蛋白

時(shí)間:2018-10-29閱讀:249
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SMCHD1是染色體調(diào)整構(gòu)象,抑制基因表達(dá)的必需元件。

麻省總醫(yī)院MGH的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種結(jié)構(gòu)蛋白在沉默失活X染色體中的重要作用。這一研究成果公布在Cell雜志上。

這項(xiàng)研究由麻省總醫(yī)院,霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所分子生物學(xué)系遺傳學(xué)及病理學(xué)教授李純慧(Lee, Jeannie T.)*完成。李教授研究組研究方向?yàn)樘接懓┌Y基因和后天環(huán)境的關(guān)系。

當(dāng)哺乳動(dòng)物染色體自身折疊,適應(yīng)細(xì)胞核時(shí),它們通常被組織成兩個(gè)“區(qū)室”——活躍的A區(qū)室含有許多活性轉(zhuǎn)錄的基因;不活躍的B區(qū)室含有少量轉(zhuǎn)錄的基因。每個(gè)區(qū)室還能進(jìn)一步劃分為“拓?fù)湎嚓P(guān)區(qū)域”(TAD),其中的遺傳元件經(jīng)常在TAD內(nèi)相互作用,但很少在TAD之間很少相互作用。

X染色體失活是指在早期胚胎發(fā)育中,通過被稱為Xist的大RNA分子,染色體重構(gòu)成為一種*的形狀。Xist在染色體上的延伸誘導(dǎo)它折疊成兩個(gè)大的結(jié)構(gòu)域,然后合并成能抑制染色體基因轉(zhuǎn)錄的“無區(qū)室”結(jié)構(gòu)。

為了研究可能調(diào)控X失活過程的蛋白質(zhì)因子,研究人員分析了之前被發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象的SMC家族結(jié)構(gòu)蛋白。

之前的研究發(fā)現(xiàn)SMCHD1在失活的X染色體上高度富集,并且似乎對(duì)失活過程至關(guān)重要。為此研究人員在小鼠細(xì)胞中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),證實(shí)SMCHD1的存在對(duì)于沉默失活X染色體上的大部分基因是必需的。

之后他們還發(fā)現(xiàn)SMCHD1的丟失阻止了Xist在染色體上的延伸,并且將名為S1和S2區(qū)室兩大結(jié)構(gòu)域合并為典型的無區(qū)室休眠X結(jié)構(gòu)。SMCHD1通過橋接S1和S2區(qū)室,誘導(dǎo)它們合并成阻止基因表達(dá)的構(gòu)象。如果沒有這種蛋白質(zhì),這兩個(gè)區(qū)室仍然存在,失活染色體上還有約40%的基因能表達(dá)。

李教授指出,她的團(tuán)隊(duì)希望進(jìn)一步分析SMCHD1合并S1/S2區(qū)室的過程,以及疾病相關(guān)SMCHD1突變可能如何影響失活X構(gòu)象和基因的過程。

“我們的發(fā)現(xiàn)還可用于重新激活失活的X染色體,用以治療某些疾病,如神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征和CDKL5紊亂,但由于整個(gè)X重新激活可能會(huì)帶來不需要的副作用,因此我們研究的主要目標(biāo)是特異性——一個(gè)或幾個(gè)特定的??基因,人不是所有的X-基因。我們知道某些X染色體基因?qū)MCHD1的丟失特別敏感,所以在未來我們可以這種差異敏感性打開特定的基因。”

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