一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn),“復(fù)活”關(guān)鍵蛋白質(zhì)的祖先可以對(duì)人類(lèi)細(xì)胞和大多數(shù)癌癥中的作用產(chǎn)生進(jìn)化見(jiàn)解。
該研究于8月13日在線(xiàn)發(fā)表在eLife雜志上,圍繞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的功能展開(kāi),ERK是一種決定人體細(xì)胞是否分裂和繁殖的蛋白質(zhì)。
在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的帶領(lǐng)下,這項(xiàng)新的研究表明,ERK在古代單細(xì)胞生物中很容易被打開(kāi),但是隨著8億年前第1批動(dòng)物的進(jìn)化而被嚴(yán)格限制。
具體而言,研究小組使用計(jì)算機(jī)分析來(lái)確定古代ERK親屬的DNA序列和相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過(guò)研究它們,研究人員確定了兩個(gè)可能使ERK在進(jìn)化過(guò)程中更加謹(jǐn)慎控制的關(guān)鍵變化。
ERK可以在發(fā)展過(guò)程中繼續(xù)發(fā)揮作用,揭示了一種靈活性,可以解釋人類(lèi)細(xì)胞如何進(jìn)化出500種不同的激酶,這些激酶控制著生物學(xué)的各個(gè)方面 - 以及為什么有缺陷的激酶對(duì)癌癥生長(zhǎng)至關(guān)重要。進(jìn)化需要進(jìn)行遺傳改變,但許多酶在發(fā)生變化時(shí)停止工作。ERK繼續(xù)發(fā)出信號(hào)。“該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),逆轉(zhuǎn)這些進(jìn)化變化并將ERK恢復(fù)到其原始的,非?;钴S的祖先狀態(tài)是“非常容易”的。研究人員表示,這一點(diǎn)變得非常重要,因?yàn)檫z傳錯(cuò)誤將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥也會(huì)發(fā)生類(lèi)似的過(guò)程?,F(xiàn)代ERK是“人類(lèi)癌癥中重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑”的一部分,以及其他蛋白質(zhì)開(kāi)關(guān)卡在“開(kāi)啟”位置導(dǎo)致異常生長(zhǎng)。
研究作者Liam Holt博士,紐約大學(xué)朗格健康系統(tǒng)遺傳學(xué)研究所助理教授
與所有蛋白質(zhì)一樣,ERK的版本由稱(chēng)為氨基酸的分子構(gòu)建塊的組合組裝而成。這組作者說(shuō),現(xiàn)在動(dòng)物王國(guó)中越來(lái)越多的氨基酸結(jié)構(gòu)已被編入數(shù)據(jù)庫(kù),這使得一種新的分析成為可能。研究人員可以對(duì)其共同祖先結(jié)構(gòu)中每個(gè)位置的氨基酸進(jìn)行有根據(jù)的猜測(cè)。
Holt表示,研究小組計(jì)劃為ERK類(lèi)(激酶)中的所有蛋白質(zhì)復(fù)活一套完整的推斷祖先,并篩選候選藥物。他們的計(jì)劃是基于這樣的假設(shè),即一些突變會(huì)導(dǎo)致癌癥,因?yàn)樗鼈儠?huì)將激酶恢復(fù)到未經(jīng)適當(dāng)調(diào)節(jié)的更古老的狀態(tài)。
他說(shuō),為了避免副作用和耐藥性,未來(lái)的藥物可能被設(shè)計(jì)用于抑制類(lèi)似祖先的致癌激酶,而不會(huì)關(guān)閉相關(guān)的正常酶。