（接上一篇）

4 凍干機冷凍干燥的基本過程

凍干基本過程：

制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。

制品的凍結(jié)（預(yù)凍）：將制品凍結(jié)成固態(tài)。

di一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去。

第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分，使殘余水分達到預(yù)定要求。

密封包裝：已干制品一般應(yīng)在真空或充惰性氣體條件下密封包裝，以利于儲存。

4.1 凍結(jié)過程

4.1.1 基本概念

藥品凍干之前，把需要凍干的藥液定量分裝在容器內(nèi)，一般是玻璃瓶或安瓿，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些，然后放入凍干箱內(nèi)進行凍干。

凍結(jié)

容器與冷表面接觸后，產(chǎn)品底部溫度zui低，zui易產(chǎn)生冰核，溶液各位置的溫度分布不同，因而形成了不同的結(jié)構(gòu)。

4.1.2 預(yù)凍冷源

干冰和yi醚混合

zui低可達-72℃；

液氮

zui低可達-196℃

壓縮式制冷機

單級壓縮機-30℃，雙級壓縮機可達-40~-60℃。兩級單級壓縮機組成的復(fù)疊式循環(huán)可達-60~-80℃，一個單級一個雙級-100℃。zui方便的冷源，幾乎所有生產(chǎn)用的凍干機均用此種冷源。

抽真空冷凍機

利用真空時，產(chǎn)品中水分吸收產(chǎn)品本身的熱量而蒸發(fā)，此時降低產(chǎn)品本身的溫度而凍結(jié)。

4.1.3 凍結(jié)方式

箱內(nèi)預(yù)凍法

直接把產(chǎn)品放置在凍干箱內(nèi)的多層隔板上，由凍干機的冷凍機進行冷凍。

箱外預(yù)凍法

低溫冰箱進行預(yù)凍。

反復(fù)預(yù)凍

共熔點溫度較低或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的粘稠產(chǎn)品在升華過程中，凍塊會發(fā)生軟化，并產(chǎn)生氣泡，在產(chǎn)品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥和產(chǎn)品外觀。

分層凍結(jié)

多組分的凍干產(chǎn)品，為防止產(chǎn)品間的互相干擾，可在特殊的裝置中進行分層凍結(jié)。如果加入第二種溶液會使已凍的di一種溶液熔化，需在兩種溶液之間加一層惰性材料，以將兩種溶液分隔開。

離心式預(yù)凍

離心式凍干機就采用此方法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。

4.1.4 凍結(jié)參數(shù)

預(yù)凍zui終溫度

預(yù)凍溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的共熔點來決定，多數(shù)產(chǎn)品的共熔點在-15℃~-30℃之間，預(yù)凍的zui終溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的共熔點溫度，通常要比共熔點低5~10℃。對無條件檢測共熔點時，一般將zui終溫度定為-40~-50℃。

瓶裝產(chǎn)品還應(yīng)考慮凍干小瓶對凍干過程中溫度劇烈變化的承受能力。

預(yù)凍時間

適宜的預(yù)凍時間應(yīng)確保抽真空之前所有的產(chǎn)品均已凍實，即保證抽真空時不致噴瓶，通常根據(jù)凍干機的情況來決定。

預(yù)凍速率

預(yù)凍時形成的冰晶大小會影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度，所以應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗出一個*冷凍速率。

快速凍結(jié)法：一種是先將干燥箱隔板冷卻到-40℃左右，再將產(chǎn)品放入，稱為速凍。

緩慢凍結(jié)法：將產(chǎn)品放進干燥箱中后再開始對隔板降溫，這樣的冷凍過程稍長，溫度的變化比較緩慢，稱為慢凍。

4.1.5 退火

退火是指以一定的升溫速率把凍結(jié)產(chǎn)品溫度升至低于其熔點溫度的某一特定溫度，保持一段時間，然后再以一定速率降溫到凍結(jié)溫度的過程。退火是一個等溫過程，一般在Tg’以上的溫度進行。

退火的效果：

強化結(jié)晶

提高非晶相的zui大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率

為了達到目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數(shù)。目前理論知識比較缺乏，對退火機理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。

4.1.6 凍干保護劑

為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加適當?shù)幕钚晕镔|(zhì)作為保護劑。這些保護劑通常需要具備四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。

4.2 升華干燥

4.2.1 崩解溫度(collapsetemperature)

——產(chǎn)品發(fā)生塌陷的的臨界溫度，即凍干制品所能承受的zui高溫度。

凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，已干層產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應(yīng)該是疏松多孔的，以便凍結(jié)層升華出來的水蒸汽順利通過，使全部產(chǎn)品都能干燥。但有時當溫度上升到一定數(shù)值時，已干層構(gòu)成的“骨架”剛性會降低而出現(xiàn)類似“塌陷”的現(xiàn)象，干燥產(chǎn)品出現(xiàn)發(fā)黏、比重增加等現(xiàn)象，導(dǎo)致堵塞了凍結(jié)層水蒸汽升華逸出的通路，阻止升華的進行，并引起凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升，當溫度上升至共晶點溫度以上時，產(chǎn)品會發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，使凍干失敗，這個臨界溫度叫做崩解溫度。

產(chǎn)品的崩解溫度由溶液的成分決定，即取決于產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和保護劑種類，過低的崩解溫度會延長干燥時間。

4.2.2 凍干機真空冷凍干燥中的加熱方式

接觸供熱：溶液類產(chǎn)品凍結(jié)后形成的冰塊導(dǎo)熱性能好，采用擱板、玻璃瓶壁到產(chǎn)品的接觸供熱效果好；擱板用循環(huán)介質(zhì)間接加熱，其板溫均勻，所以醫(yī)藥凍干機廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式

輻射加熱：應(yīng)用也較多。

微波加熱：更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料，可使加熱周期大大縮短，加工成本低。

4.2.3 升華時的溫度限制

產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點溫度；

產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的zui高溫度(不燒焦或變性)；

zui高擱板溫度：在凍干過程中應(yīng)控制擱板溫度，使產(chǎn)品溫度維持在共晶點以下10左右。

產(chǎn)品溫度與許多因素有關(guān)，如產(chǎn)品本身的性質(zhì)、冷凝器制冷量與制冷面積、系統(tǒng)真空度等，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據(jù)實際情況定。

4.2.4 升華速率

——整個凍干過程中的一個重要參數(shù)，它直接影響整個凍干過程的時間。

通常提高升華速率的措施主要有：

提高已干層的導(dǎo)熱性能；

減小已干層的厚度；

改變干燥室的壓力；

盡可能提高升華溫度；

改進低溫冷凝的方法。

4.2.5 升華時產(chǎn)品溫度測定方法

接觸式測溫

這是凍干生產(chǎn)過程中常用的測溫方法，測溫元件一般為熱電偶或熱敏電阻，它只能準確反應(yīng)所處局部位置的溫度狀況，若不插入凍干物品內(nèi)部，它不能測量出該物品內(nèi)部的溫度狀況；但插入凍干物品內(nèi)部，測溫元件附近的凍干物品的結(jié)構(gòu)就被破壞，換句話說，導(dǎo)致在測溫元件局部的結(jié)構(gòu)與凍干物品整體結(jié)構(gòu)不同。

壓力測溫法

它是基于在平衡狀態(tài)下，冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函數(shù)這一基本規(guī)律，在升華干燥過程中，突然中斷從凍干室流向冷阱的水蒸氣流，通過測量凍干室內(nèi)壓力回升情況去推算升華界面的溫度。

這種方法是一種非接觸式測溫方法，既不破壞凍干樣品的結(jié)構(gòu)，又能較準確的反應(yīng)凍干移動升華界面的溫度，并可用于確定升華干燥終點。

電阻測量法

如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達到共熔點的溫度。

4.2.6 影響凍干機升華干燥過程的主要因素:

升華界面的溫度(或供熱量)和水蒸氣逸出產(chǎn)品的能力。

前者主要由擱板溫度和干燥箱的壓力(真空度)控制，后者主要由升華界面的溫度所對應(yīng)的水蒸氣飽和壓力和箱內(nèi)空間的水蒸氣分壓差來決定。

故為提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性，需控制擱板溫度、干燥箱的真空度和水蒸氣分壓

4.2.7 擱板溫度

在升華干燥階段，產(chǎn)品熱量主要來源于凍干箱的擱板。擱板溫度的高低應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱的壓強（即凍干箱的真空度）、冷凝器溫度三個因素來確定。

在升華干燥的時，如果產(chǎn)品的溫度遠低于該產(chǎn)品的共熔

4.2.8 凍干箱內(nèi)的壓強

升華階段凍干箱內(nèi)的壓強應(yīng)控制在一定的范圍之內(nèi)。盡管壓強低有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但壓強太低不利于傳熱，反而降低升華速率。

凍干箱內(nèi)的壓強是由空氣的分壓強和水蒸氣的分壓強組成的，因此要使用能測量全壓的熱真空計來測量真空度，而不宜使用壓縮式真空計。

4.2.9 決定升華時間長短的因素

①產(chǎn)品的品種

②凍干溶液的分裝厚度

③升華時提供的熱量

④瓶口阻力

⑤凍干機本身的性能

4.3 解析干燥

解析干燥是在一次干燥結(jié)束后，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水，這些水分是未被凍結(jié)的，在一次干燥中不能被除去。

這部分水達到一定量時會為微生物的生長繁殖和某些化學反應(yīng)提供了條件。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長保存期，需要除去這些水分。這也是解析干燥的目的。

4.3.1 解析干燥時間影響因素

產(chǎn)品的品種

產(chǎn)品不同，干燥的難易程度不同，zui高允許溫度也不同。zui高允許溫度較高的產(chǎn)品，由于可維持的溫度更高，解析干燥的時間可相應(yīng)縮短。

產(chǎn)品的含水量

含水量要求低的產(chǎn)品，干燥時間較長。產(chǎn)品的殘余水分的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不適合。應(yīng)根據(jù)試驗來確定。

凍干機的性能

在解析階段后期能達到的真空度高、冷凝器的溫度低、擱板溫差較小的凍干機，其解析干燥的時間可相對短些。

是否采用壓力控制法

如果采用壓力控制法，可改進傳熱，使產(chǎn)品達到zui高允許溫度的時間縮短，解析干燥的時間也縮短，通常此時控制凍干箱內(nèi)的真空度為20～30Pa。

4.3.2 確定干燥終點的方法

溫度趨近法

產(chǎn)品溫度常常用作確定干燥結(jié)束的指示器，它是一種間接測量方法。

真空度法

真空度法是利用壓力升高的快慢與殘余水分多少之問的相關(guān)關(guān)系來確定凍干終點的。

稱重法

稱重法是利用產(chǎn)品失重率與產(chǎn)品的含水量之間的關(guān)系來測定的。

濕度法

在常規(guī)產(chǎn)品溫度響應(yīng)法不能給出準確信息時，可采用這種方法。

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