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藥物篩選方法開(kāi)發(fā)中的注意事項(xiàng)

2019-08-12 10:30:18來(lái)源：珀金埃爾默關(guān)鍵詞：珀金埃爾默閱讀量：1680

導(dǎo)讀：在任何藥物研發(fā)進(jìn)程中，實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)和優(yōu)化對(duì)新藥研發(fā)的成功性而言至關(guān)重要。我們需要考慮的因素包括：選擇合適的檢測(cè)技術(shù)，讀取模式，和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄉ锘瘜W(xué)，細(xì)胞或動(dòng)物）。通常，這些因素會(huì)影響數(shù)據(jù)質(zhì)量，生物相關(guān)性以及治療的可預(yù)測(cè)性，終將影響整個(gè)臨床前藥物開(kāi)發(fā)工作的成敗。

　　【儀器網(wǎng) 珀金埃爾默】在任何藥物研發(fā)進(jìn)程中，實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)和優(yōu)化對(duì)新藥研發(fā)的成功性而言至關(guān)重要。我們需要考慮的因素包括：選擇合適的檢測(cè)技術(shù)，讀取模式，和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄉ锘瘜W(xué)，細(xì)胞或動(dòng)物）。通常，這些因素會(huì)影響數(shù)據(jù)質(zhì)量，生物相關(guān)性以及治療的可預(yù)測(cè)性，終將影響整個(gè)臨床前藥物開(kāi)發(fā)工作的成敗。

　　方法技術(shù)的選擇

　　首先是確立解決實(shí)驗(yàn)問(wèn)題的技術(shù)，例如激活，抑制或調(diào)控靶標(biāo)、闡明MOA(作用機(jī)制)、確定受體 - 配體或蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)的相互作用、鑒定和定量疾病特異性生物標(biāo)志物或血漿中的生物標(biāo)志物成分。

　　樣本基質(zhì)的兼容性

　　生物標(biāo)志物測(cè)定旨在檢測(cè)或定量生物學(xué)中的靶標(biāo)樣本(例如，復(fù)雜基質(zhì)）中的含量，這種負(fù)責(zé)基質(zhì)涵蓋范圍有：細(xì)胞培養(yǎng)中的分泌蛋白，細(xì)胞裂解液，組織提取物，唾液，尿液，血清，血漿，血液的上清液，或其他液體（例如，CSF，BALF）。分析技術(shù)可能并非總是如此。某些實(shí)驗(yàn)方法在某些基質(zhì)中存在干擾而不適用。例如，在血清，血漿或血液中的血紅蛋白表現(xiàn)出廣泛的可見(jiàn)光譜吸光度，即在350和600nm之間。檢測(cè)方法中，依賴于這些波長(zhǎng)的激發(fā)或發(fā)射將容易發(fā)生干擾?；谙礈斓臋z測(cè)方法可以避免由于過(guò)多復(fù)雜基質(zhì)引起的干擾，因?yàn)楦蓴_物質(zhì)在洗滌過(guò)程中被沖走。為了確定基質(zhì)的相容性，在合適的稀釋液中的加標(biāo)回收和標(biāo)準(zhǔn)曲線是傳統(tǒng)的驗(yàn)證方法。

　　同時(shí)，在復(fù)雜體系中的抗體選擇也是非常重要的，靶標(biāo)蛋白可能被修飾或者酶切，影響抗原識(shí)別位點(diǎn)，因此，加入蛋白酶抑制劑也是有必要的。

　　實(shí)驗(yàn)效果：靈敏度和動(dòng)態(tài)范圍

　　一個(gè)實(shí)驗(yàn)的靈敏度決定了其在動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)的對(duì)其靶點(diǎn)的檢測(cè)的“分辨率”，同時(shí)預(yù)警了不同批次批次之間的低檢測(cè)范圍的差異性。靈敏度同時(shí)也依賴于檢測(cè)樣本。血清中的檢測(cè)難度高于細(xì)胞水平。同時(shí)“珍貴樣品”如有限的細(xì)胞或者組織會(huì)決定測(cè)試的容許體積等。方法技術(shù)也會(huì)影響檢測(cè)靈敏度，如發(fā)光和熒光的模式比吸收光的模式的靈敏度要好。

　　動(dòng)態(tài)范圍定義了檢測(cè)下限和上限。例如下圖所示，不同的檢測(cè)技術(shù)對(duì)于腫瘤壞死因子TNF的檢測(cè)動(dòng)態(tài)范圍達(dá)到了數(shù)量級(jí)的差異。因此，當(dāng)樣品含量超過(guò)了其實(shí)驗(yàn)方法的動(dòng)態(tài)范圍，其濃度，動(dòng)力學(xué)參數(shù)，活性，結(jié)合力將不準(zhǔn)確。因此，需要預(yù)先滴定檢測(cè)窗口以免達(dá)到飽和。

下圖展示了不同實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)于不同的親和力的適用范圍：

如圖

　　特異性

　　特異性對(duì)于確保篩選靶向的靶點(diǎn)或表型非常重要。對(duì)于免疫分析，需要考慮針對(duì)靶向分析物特異性的抗體，特別是對(duì)于靶向蛋白質(zhì)的部分修飾新表位變化,結(jié)合/未結(jié)合或活性/非活性狀態(tài)。此外，還需要考慮物種和靶點(diǎn)的交叉反應(yīng)性。

　　穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性

　　盡管信號(hào)強(qiáng)度和和性噪比(S/B)通常被用來(lái)評(píng)估一個(gè)實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量，可重復(fù)性和準(zhǔn)確性也是非常重要的。Z’是一個(gè)非常好的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。例如，相對(duì)而言，高Z’而低信噪比的實(shí)驗(yàn)方法好于低Z’高性噪比的實(shí)驗(yàn)方法。與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)法應(yīng)當(dāng)具有高重復(fù)性，定量實(shí)驗(yàn)應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)品做參照。設(shè)置好對(duì)照，好的標(biāo)品，抗體，陽(yáng)性化合物對(duì)于建立可靠的實(shí)驗(yàn)是非常重要的。

　　試劑和其他耗材

　　對(duì)于免疫實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，高靈敏度和搞特異性的抗體非常重要，同時(shí)還有對(duì)應(yīng)的酶或重組蛋白。通常，所有的實(shí)驗(yàn)成分，例如細(xì)胞、蛋白、酶、輔因子、底物、激動(dòng)劑，拮抗劑等都需要進(jìn)行濃度滴定以確定是優(yōu)濃度。該過(guò)程能夠確保穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)研究以及防止過(guò)飽和濃度而產(chǎn)生的試劑浪費(fèi)。(如下圖)

如圖

　　細(xì)胞模型

　　在選擇細(xì)胞模型時(shí)，應(yīng)考慮使用原代細(xì)胞與重組/永生化細(xì)胞系的優(yōu)缺點(diǎn)，以及研究?jī)?nèi)源性與重組表達(dá)的靶蛋白。同時(shí)需要評(píng)估目標(biāo)蛋白的表達(dá)水平，因?yàn)檫^(guò)多或過(guò)少的表達(dá)會(huì)影響靈敏度和分析質(zhì)量。細(xì)胞傳代和培養(yǎng)條件也會(huì)影響實(shí)驗(yàn)質(zhì)量。

　　微孔板的選擇

　　正確選擇微孔板可以減少交叉效應(yīng)、降低背景、降低信號(hào)吸收或放大信號(hào)強(qiáng)度。下表顯示了基于檢測(cè)方法的微孔板選擇矩陣。

　　眾所周知，藥物研發(fā)花費(fèi)巨大，耗時(shí)長(zhǎng)。優(yōu)化已知影響數(shù)據(jù)質(zhì)量、生物相關(guān)性和治療可預(yù)測(cè)性的實(shí)驗(yàn)因素終推動(dòng)整個(gè)臨床前藥物開(kāi)發(fā)工作的成功。選擇合適的分析技術(shù)、讀取模式和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约皟?yōu)化實(shí)驗(yàn)方案為成功和經(jīng)濟(jì)有效的藥物開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

　　我們珀金埃爾默能夠提供多種實(shí)驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)的解決方案。例如，我們擁有的均相的Alpha技術(shù)以及TRFRET技術(shù)，時(shí)間分辨defia技術(shù)，化學(xué)發(fā)光技術(shù)，細(xì)胞增殖和毒性試劑盒，各類GPCR以及動(dòng)物模型的探針細(xì)胞株，微孔板等試劑耗材，能夠助力您新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。

　　關(guān)于珀金埃爾默：

　　珀金埃爾默致力于為創(chuàng)建更健康的世界而持續(xù)創(chuàng)新。我們?yōu)樵\斷、生命科學(xué)、食品及應(yīng)用市場(chǎng)推出獨(dú)特的解決方案，助力科學(xué)家、研究人員和臨床醫(yī)生解決棘手的科學(xué)和醫(yī)療難題。憑借深厚的市場(chǎng)了解和技術(shù)專長(zhǎng)，我們助力客戶更早地獲得更準(zhǔn)確的洞見(jiàn)。在，我們擁有12500名專業(yè)技術(shù)人員，服務(wù)于150多個(gè)國(guó)家，時(shí)刻專注于幫助客戶打造更健康的家庭，改善人類生活質(zhì)量。2018年，珀金埃爾默年?duì)I收達(dá)到約28億美元，為標(biāo)準(zhǔn)普爾500指數(shù)中的一員，紐交所上市代號(hào)1-877-PKI-NYSE。

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