微型固定床反應器又名微填充床反應器，呈柱狀結構，材質(zhì)通常為玻璃、聚合物或不銹鋼等。直徑為厘米甚至毫米的微填充床反應器內(nèi)裝填一定高度的微粒、微滴或多孔材料用于固定催化劑或反應物。
盡管均相催化劑具有優(yōu)異的活性和選擇性，但是藥物分子對重金屬含量有嚴格限制，濃度過高可能導致目標產(chǎn)物的金屬污染。
非均相催化劑活性隨著反應時間的延長逐漸下降，導致轉化率和產(chǎn)率不穩(wěn)定，且其傳熱速率低于同尺寸的毛細管微反應器和板式微反應器，當顆粒在填充柱中分布不均勻、粒徑分布較寬時，可能影響流動穩(wěn)定性。
然而，與間歇反應器相比，微填充床反應器的氣-液-固相界面接觸面積大、反應時間短、生產(chǎn)效率高，適用于藥物連續(xù)流合成中涉及固體催化劑的反應體系。
非小細胞肺癌約占肺癌比例的87%，厄洛替尼作為非小細胞肺癌治療的靶向藥物，其治療效果和耐受性均表現(xiàn)優(yōu)異。Jin等[4]成功開發(fā)出基于微反應技術的五步法連續(xù)流合成厄洛替尼的工藝，其中，第一步液-固兩相醚化反應在微填充床反應器中進行。由于催化劑碳酸鉀在溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶解度低，反應液呈漿狀，易導致毛細管或板式微反應器堵塞，故選用微填充床反應器(內(nèi)徑為4.5 mm，長度為11 cm)進行Williamson醚合成，如圖1所示。該反應器填充了催化劑碳酸鉀和分散相SiO2(75~150 μm)，注入含有14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床反應器出口端配置75 psi的背壓閥，反應溫度可提高至150℃，僅需10 min的停留時間，厄洛替尼中間體15的產(chǎn)率可達99%。與間歇過程(反應時間為180 min，產(chǎn)率98%)相比，微填充床反應器不僅大幅縮短反應時間，還確保了產(chǎn)物的高選擇性。
圖1 微填充床反應器中合成厄洛替尼中間體15(1 psi=6.89 kPa)
大規(guī)模加氫反應由于使用易燃氫氣、易自燃的催化劑以及累積不穩(wěn)定的中間體從而導致安全問題。間歇釜式工藝雖然通過攪拌可增大氣-液兩相界面積、延長氫氣在液相的滯留時間，但仍面臨氣-液傳質(zhì)效率低、安全性差及反應時間長等問題，例如，部分芐基加氫過程需長達72 h。
微填充床反應器相較于高壓釜式反應器，具有體積小、氫氣保留量低、固載化催化劑易分離等優(yōu)勢，因而增強了加氫反應的安全性。同時，其軸向返混較小、停留時間分布窄，提高了目標產(chǎn)物的選擇性。
再者，微填充床反應器通過增大氣-液-固三相界面接觸面積、提高傳熱傳質(zhì)效率，極大縮短反應時間，實現(xiàn)高效、綠色且安全的加氫過程。目前，國內(nèi)已有商業(yè)化連續(xù)流氫化反應系統(tǒng)，如歐世盛科技已經(jīng)展示了其在工業(yè)應用中的潛力。
圖2 歐世盛全自動微反應設備
經(jīng)硝基芳烴氫化制備芳香胺在藥物合成領域中獲得廣泛應用，例如用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺(DAAN)化合物。Jones等[10]的研究證實，采用H-Cube微填充床反應器進行硝基苯化合物的氫化反應(表1)，僅需2 min停留時間，所合成的苯胺衍生物產(chǎn)率達85%~98%。
表1 H-Cube微填充床反應器內(nèi)加氫反應的結果
Table 1 Results for hydrogenation reaction in micropacked-bed reactor of H-Cube
該裝置中，催化劑填裝于高效液相色譜柱(直徑5 mm，長50 mm)內(nèi)，反應器垂直放置并通過水浴精確控溫。反應液與氫氣經(jīng)T型混合器進入微填充床反應器內(nèi)，利用背壓閥控制系統(tǒng)壓力。通過優(yōu)化反應參數(shù)，硝基芳烴的轉化率在1 min的停留時間即達到99%，遠超塊狀Pd/C催化劑，實現(xiàn)了高效及高選擇性加氫與24 h穩(wěn)定運行。
圖3 微填充床反應器中連續(xù)流氫化反應的裝置
在多步反應合成藥物過程中，均相催化劑后處理煩瑣。微填充床反應器采用固體催化劑，可簡化反應液與催化劑的分離過程。Tsubogo等[11]利用四個串聯(lián)的微填充床反應器，通過四步反應合成抗炎、抗腫瘤的羅利普蘭，此過程中分別使用非均相非手性催化劑和手性催化劑成功制備(S)-羅利普蘭和(R)-羅利普蘭。實驗證實該系統(tǒng)可穩(wěn)定運行一周以上，產(chǎn)量達997.8 mg/24 h。此連續(xù)流合成系統(tǒng)結構簡單、穩(wěn)定性高且無金屬催化劑浸出，經(jīng)過程放大后實現(xiàn)了羅利普蘭的千克級合成，且無須分離中間體及催化劑。由于填充的非均相催化劑顆粒剪切及破碎反應流體，能夠強化多相傳質(zhì)以及提高催化劑活性位點與反應物間的接觸概率，可實現(xiàn)環(huán)保、高效的藥物生產(chǎn)過程。
