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監(jiān)管機構(gòu)更傾向于對注射藥物進行灌裝后滅菌。但是對于某些產(chǎn)品，例如生物藥品，無法進行灌裝后滅菌，因為這會對產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。在這些情況下，必須在100級或ISO-5環(huán)境中對產(chǎn)品進行無菌灌裝。樣品瓶必須清洗以去除顆粒，然后在填充之前進行滅菌處理。

從歷史角度看，如果對產(chǎn)品進行灌裝后滅菌，通常的做法是將西林瓶從清洗機中直接轉(zhuǎn)移到灌裝室。但是，2018年4月發(fā)布的《ISPE基線指南第3卷無菌產(chǎn)品制造設(shè)施1》中建議對所有西林瓶進行滅菌處理，即使產(chǎn)品會進行灌裝后滅菌也是如此。

滅菌是從西林瓶表面去除熱原的過程，包括消除細菌內(nèi)毒素。有幾種不同的方法可以對西林瓶進行滅菌處理。最常見和*的方法之一是使用烘烤干燥。將樣品瓶暴露于250°C以上的溫度會破壞熱原。大多數(shù)滅菌過程被設(shè)計為至少使內(nèi)毒素減少至千分之一，甚至百萬分之一。

滅菌的兩種最常見方法是滅菌烘箱和滅菌隧道（見圖1），但是這兩種方法的風險水平不同。使用滅菌隧道所涉及的風險主要來自隧道內(nèi)氣流的控制。用烘箱滅菌有關(guān)的風險包括手動操作西林瓶以及滅菌與灌裝之間的停留時間。本文討論了這些風險和解決方案。

           圖1 滅菌隧道

滅菌烘箱或滅菌隧道（見圖1）都可以完成樣品瓶的滅菌工序。

在使用滅菌烘箱過程時，在準備區(qū)域（通常為C級或ISO-7潔凈室）中清洗西林瓶，放在托盤上，然后手動裝入烘箱。烘箱位于準備區(qū)域和灌裝線之間。設(shè)計良好的滅菌烘箱有兩道門，一道通往準備區(qū)，另一道通往灌裝線隔離器或無塵室。滅菌過程完成后，西林瓶需要手動轉(zhuǎn)移到灌裝線上。灌裝工序可能需要幾個小時后才能開始。Haag2（2011）的論文中強調(diào)了在灌裝過程中由于容器內(nèi)表面暴露在空氣中而造成污染的風險，并論證了開口西林瓶與污染風險增加的相關(guān)性，即使在*無菌環(huán)境中也是如此。但是在高效的滅菌通道中處理的西林瓶，經(jīng)過約15分鐘的冷卻過程，就會自動送入灌裝機，污染的風險大大降低。
 

舉例說明：

我們現(xiàn)在考慮每批生產(chǎn)10,000瓶樣品，生產(chǎn)線速度為每分鐘50個(假定生產(chǎn)效率為80％)。在常見的商業(yè)灌裝線上，從開口的西林瓶離開滅菌通道開始，到開始加塞的時間大約為8分鐘。但是對于滅菌烘箱，相同批次的最后一個西林瓶從烘箱中出來的時間算，暴露時間可能長達250分鐘甚至更久。更長的暴露時間使污染風險增加了30倍，這還不包括操作人員手動操作帶來的相關(guān)污染風險。

購買預(yù)先消毒的西林瓶是廠內(nèi)滅菌工藝的替代方法。在這種情況下，西林瓶的清洗和消毒在另外的地方進行，然后將西林瓶裝進雙層袋中，然后運到生產(chǎn)現(xiàn)場。供應(yīng)鏈復(fù)雜性的增加帶來了不可避免的風險。

比如說，必須對西林瓶供應(yīng)商進行監(jiān)控，以確保其在整個滅菌和包裝過程中均遵循一定的質(zhì)量標準。用于包裝的薄膜盡量是無顆粒的，并且洗滌，滅菌和包裝過程是自動化的，以減少人工操作。

下一個要考慮的風險來自運輸過程，在運輸過程中，玻璃瓶之間的摩擦和碰撞會產(chǎn)生難以清除的玻璃顆粒和碎屑。操作員在手動開包過程中需要遵循特殊的消毒程序，以確保外部包裝上的污染物不會轉(zhuǎn)移到西林瓶中。
 

對于大批量生產(chǎn)，滅菌隧道是個顯而易見的*。但是，從降低風險的角度出發(fā)，對于較小的生產(chǎn)規(guī)模，也應(yīng)考慮使用滅菌隧道。專門為小批量應(yīng)用設(shè)計的西林瓶清洗機和滅菌隧道組合占用的空間極小，僅占8英尺（2.5m）。

滅菌隧道的主要目的是實現(xiàn)內(nèi)毒素的對級降低。在選擇隧道制造商時，至關(guān)重要的是評估制造商的氣流設(shè)計，以確保潔凈室和盥洗室內(nèi)的壓力波動不會影響滅菌過程。

對空氣質(zhì)量要求極其嚴格部分是灌裝部分。相對于空氣質(zhì)量要求較低的的區(qū)域，該區(qū)域應(yīng)始終處于較高的氣壓下，以防止空氣倒流。但是，例如在開關(guān)門時，空氣處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有滯后性，這個時候氣壓水平會發(fā)生波動。

這種壓力波動可能會影響設(shè)計不當?shù)臏缇淼赖男阅?。一些隧道設(shè)計使氣流從灌裝區(qū)到清洗區(qū)進行分級流動（見圖2）。灌裝區(qū)域氣壓的波動會使得冷空氣更多從寒冷區(qū)域進入熱區(qū)域，消耗了高溫滅菌所需要的熱量。

更復(fù)雜的隧道設(shè)計會對隧道的加熱滅菌區(qū)加壓，從而西林瓶能夠始終暴露于適當?shù)臏囟认拢ㄒ妶D3）。西林瓶傳送帶下方設(shè)計了一個氣體返回裝置，能夠形成從冷卻區(qū)直接到進料區(qū)的空氣通道。此外，有些設(shè)計還配有風扇，可將新鮮空氣從制備室通過預(yù)過濾器帶入熱區(qū)。對此氣流進行嚴密監(jiān)視，并精確調(diào)節(jié)風扇速度以抵消灌裝室壓力的任何變化。設(shè)計優(yōu)質(zhì)的隧道，在熱區(qū)加壓的情況下，可以控制70Pa的灌裝級聯(lián)過程，而復(fù)雜程度較低的裝置通常只能控制10-15Pa。

熱區(qū)加壓的第二個好處是自然溫度梯度，當熱區(qū)空氣與相鄰區(qū)域的較冷空氣混合時會出現(xiàn)自然溫度梯度。這樣可以提供逐漸變化的溫度，從而將因溫度劇變引起碎瓶的風險降到盡可能地低。

圖3：經(jīng)過加壓的熱區(qū)。藍色區(qū)域=灌裝區(qū)域（冷區(qū)），紅色區(qū)域=熱滅菌區(qū)域，橙色區(qū)域=預(yù)熱區(qū)域

隧道設(shè)計中要考慮的另一個問題是穿過西林瓶傳送帶的空氣速度?？諝馑俣扰c溫度成正比，因此從質(zhì)量的角度來看，重要的是要最小化加熱過程中的溫度變化。對傳送帶上的風速進行統(tǒng)一控制的隧道，能夠?qū)崿F(xiàn)更好的過程控制和批次均一性。

在隧道兩側(cè)都帶有回風的隧道（與單側(cè)回風相反）通常在整個傳送帶上的空氣速度變化較小（見圖4）。

       圖4 （左）兩側(cè)回風；（右）單側(cè)回風

一些單面回風隧道設(shè)計結(jié)合了氣流控制，可以補償壓力梯度，并在傳送帶的整個寬度上產(chǎn)生非常一致的氣流（見圖5）。這樣的設(shè)計能夠產(chǎn)生最佳結(jié)果，消除溫度過低的位置，并提供一致的滅菌效果。

         圖5 速度補償后的單側(cè)回風

最后，應(yīng)考慮對滅菌隧道中無法清除的顆粒數(shù)量進行原位監(jiān)測。大多數(shù)滅菌通道的設(shè)計可在進料區(qū)和冷卻區(qū)進行顆粒計數(shù)。但是，迄今為止，只有一家制造商提供了監(jiān)視加熱滅菌區(qū)中西林瓶顆粒數(shù)量的功能。從熱區(qū)收集的空氣通過熱交換器流向顆粒計數(shù)器（以避免損壞傳感器）。該過程通常記錄冷區(qū)（灌裝區(qū)）5秒鐘的顆粒計數(shù)，再記錄5秒鐘的熱區(qū)（加熱滅菌區(qū)）顆粒計數(shù)，再記錄5秒鐘的進料區(qū)顆粒計數(shù)，然后在整個生產(chǎn)過程中重復(fù)該循環(huán)。該解決方案可對所有三個區(qū)域進行全面的原位顆粒監(jiān)控，以實現(xiàn)最佳的過程中質(zhì)量控制。