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從事細(xì)菌內(nèi)毒素檢測（BET）方法開發(fā)的分析人員經(jīng)常會遇到新化合物或新產(chǎn)品，要求他們計算內(nèi)毒素限值，為新材料開發(fā)檢測方法，并將經(jīng)過驗證的檢測方法轉(zhuǎn)移到質(zhì)量控制部門。什么是內(nèi)毒素限值，化驗開發(fā)人員需要了解哪些信息才能計算出內(nèi)毒素限值？

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌外細(xì)胞膜外層的成分。雖然內(nèi)毒素注射到哺乳動物體內(nèi)會產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，但目前 BET 檢測的重點是確定材料中或材料上的內(nèi)毒素含量是否足以導(dǎo)致患者發(fā)燒。由于革蘭氏陰性菌在自然界中普遍存在，因此大多數(shù)原材料和腸外產(chǎn)品中可能都存在一定程度的內(nèi)毒素。為了評估藥品的安全性，藥典BET根據(jù)產(chǎn)品特異性、劑量依賴性、給藥途徑依賴性和給藥時間依賴性計算出的內(nèi)毒素限值（Weary，1990）來測量常駐內(nèi)毒素水平（Weary，1990）。

計算腸外藥劑中內(nèi)毒素限值的公式一般為K/M，其中 K =內(nèi)毒素閾值劑量，M是藥物劑量（單位/公斤/小時）。

K =內(nèi)毒素閾值劑量

K是內(nèi)毒素限值公式的分子，即內(nèi)毒素閾值劑量（TPD）。這是一個常數(shù)，是對誘發(fā)兔子發(fā)燒所需的內(nèi)毒素活性水平的統(tǒng)計評估。 （Wachtel and Tsuji，1976; Dabbah，等，1980）。根據(jù)這些研究結(jié)果，靜脈注射（IV）或肌肉注射（IM）產(chǎn)品的內(nèi)毒素閾值劑量為K= 5EU/（kg·h）。如果一種產(chǎn)品是鞘內(nèi)給藥（IT），也就是說該物質(zhì)被注射到容納腦脊液的空間中，K會降低到0.2EU/（kg·h）。如果藥物產(chǎn)品是放射性藥物，則非鞘內(nèi)給藥途徑的K=175 EU，鞘內(nèi)給藥途徑的K=14EU。

很多人，甚至一些現(xiàn)行的指導(dǎo)文件都混淆了這一點，認(rèn)為“K”就是內(nèi)毒素限值。然而，“K”只是故事的一部分……

M =ml /（kg·h）、mg /（kg·h）、U/（kg·h）

計算內(nèi)毒素限值

故事開始了。

產(chǎn)品開發(fā)組（PD）給化驗開發(fā)實驗室（AD）發(fā)了一封郵件，提前感謝他們?yōu)橐粋€劑量為 50 mg的熱門新產(chǎn)品計算內(nèi)毒素限值。

1.AD假設(shè)成人肌肉注射的劑量為 50 mg/kg，其計算如下為：

K/M = 5 EU/（kg·h） ÷ 50 mg（kg·h） = 0.1 EU/mg.

2.AD組將此信息發(fā)送回PD組，PD組表示：“對不起。我們忘記告訴您劑量為50mg/人。”AD將此信息考慮在內(nèi)，假設(shè)患者群體為成年人，并重新計算限值：

劑量/kg=劑量/人÷kg/人=50mg/人÷70kg/人=0.71mg/kg

K/M = 5 EU/（kg·h）÷ 0.71 mg/（kg·h） = 7.04 EU/mg.

3.“你難道不知道嗎”，PD總監(jiān)回電話說，“營銷組已經(jīng)采訪了多位KOL，這些KOL正在尋找這種新熱門藥物的鞘內(nèi)給藥。請問AD能否重新計算一下內(nèi)毒素限值？”AD假設(shè)鞘內(nèi)給藥的劑量為50mg/（kg·h），他們的新計算結(jié)果如下：

K/M = 0.2 EU/（kg·h）÷ 50 mg/（kg·h） = 0.004 EU/mg.

4.PD又發(fā)來另一封電子郵件：抱歉，第三點中的鞘內(nèi)給藥量不是50mg/kg，而是50mg/人，計算如下：

劑量/kg=劑量/人÷kg/人=50mg/人÷70kg/人=0.71mg/kg

K/M = 0.2 EU/（kg·h） ÷ 0.71 mg/（kg·h）  = 0.28 EU/mg.

5.哎呀。 KOL還希望在6小時內(nèi)進(jìn)行靜脈輸液。AD被再次要求計算內(nèi)毒素限值，并假設(shè)總劑量為50mg/kg。但現(xiàn)在他們需要根據(jù)給藥時間進(jìn)行調(diào)整。

M = （總劑量/kg ÷（給藥小時數(shù)）=（50 mg/kg）÷（6h）= 8.3 mg/（kg·h）

K/M = 5.0 EU（kg·h）÷ 8.3 mg（kg·h）= 0.6 EU/mg.

6.隨后，AD接到日本營銷集團(tuán)的電話，該集團(tuán)希望為成年人注射50毫克的全人體推注，也為平均體重20公斤的兒童注射35mg的全人體推注。

成人劑量/kg=劑量/人÷kg/人=50mg/人÷60kg/人=0.83mg/kg

K/M = 5 EU/（kg·h） ÷ 0.83 mg/（kg·h）= 6.02 EU/mg.

兒童劑量/kg=劑量/人÷kg/人=35mg/人÷20kg/人=1.75mg/kg

K/M = 5 EU/（kg·h）÷ 1.75 mg/（kg·h）= 2.86 EU/mg.

AD學(xué)到了什么？

1.永遠(yuǎn)不要假設(shè)。在開始計算之前，一定要獲得所需的所有信息。計算內(nèi)毒素限值需要三項重要信息：

給藥途徑。對于靜脈注射（IV）或肌肉注射（IM）給藥，K=5EU/kg，鞘內(nèi)給藥K=0.2 EU/kg。

每公斤患者的劑量。如果劑量是以“全人”劑量給予的，則必須用劑量除以目標(biāo)人群的體重來調(diào)整劑量，來獲得劑量/kg。如果相同的整體劑量適用于成人和兒童，則兒童劑量/（kg·h）將高于成人劑量/（kg·h）。

每小時劑量。 如果總劑量是通過持續(xù)“n”小時的輸注給藥，則必須通過將總劑量除以給藥時間來調(diào)整，以獲得每小時的劑量。

對于上述示例，AD針對初始請求計算了七種不同的內(nèi)毒素限值，其中劑量為50mg

如果劑量為1 mg/（kg·h），則內(nèi)毒素限值為5 EU/（kg·h）÷1 mg/（kg·h）=5 EU/mg2.對于任何給藥途徑，內(nèi)毒素限值都與劑量成反比。劑量越低，每單位劑量的限值就越高。試想一下 ：

如果劑量為10 mg/（kg·h），則內(nèi)毒素限值為5 EU/（kg·h）÷10 mg/（kg·h）=0.5 EU/mg

如果劑量為100mg/（kg·h），內(nèi)毒素限值5 EU/（kg·h）÷100 mg/（kg·h）=0.05 EU/mg

3.一種產(chǎn)品的內(nèi)毒素限值可能有很多種，這取決于PD小組的預(yù)測或最終包裝說明書中關(guān)于劑量和給藥的說明。要找到任何給定制劑的最-低內(nèi)毒素限值，必須將實驗室提供的或包裝說明書中描述的所有給藥途徑、劑量/kg和劑量/h結(jié)合起來進(jìn)行計算。

最終，當(dāng)產(chǎn)品總監(jiān)詢問這款熱門產(chǎn)品的內(nèi)毒素限值是多少時，AD必須說：“視情況而定?！?/span> 然而，如果第1點至第6點中描述的所有選項對于任何制劑都是可能的時候，則AD必須選擇最-低內(nèi)毒素限值作為公司的內(nèi)部放行規(guī)范，以便該藥品可以用于所描述的任何給藥方式中 例如，產(chǎn)品的內(nèi)毒素限-量為第3點時，計算結(jié)果為 0.004 EU/mg。

引用文獻(xiàn)

1. Dabbah, R., E. Ferry Jr., D.A. Gunther, R. Hahn, P. Mazur, M. Neely, P. Nicholas, J.S> Pierce, J. Slade, S. Watson, M. Weary and R. L. Anford. 1980. Pyrogenicity of E. coli 055:B5 Endotoxin by the USP Rabbit Test – a HIMA Collaborative Study. J. Parent Drug Assoc. May-June

2. Wachtel, Ruth E. and Kiyoshi Tusji. 1977. Comparison of Limulus Amebocyte Lysates and Correlation with the United States Pharmacopeial Pyrogen Test. Appl Env Microbiol.33(6): 1265-1269.

3. Weary, Marlys. 1990. Understanding and Setting Endotoxin Limits. J Parent Sci Tech. 44(1): 16-18