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Nature重磅:發(fā)現(xiàn)T細胞突破血腦屏障的關鍵機制

時間:2018-9-10閱讀:1260
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近日,來自貝勒醫(yī)學院的研究人員*的一個多機構團隊,通過理解多發(fā)性硬化癥中,T細胞如何滲透進大腦,開發(fā)出了能夠穿透血腦屏障的T細胞。

 

 

并根據(jù)此,設計了一種新型CAR-T細胞,臨床前試驗顯示,其能夠穿透血腦屏障,顯著延長膠質母細胞瘤小鼠的生存期。這一重磅研究發(fā)表在學術期刊《Nature》上。

 

 

免疫細胞的超分辨率成像顯示:由“導航系統(tǒng)(HS)”產(chǎn)生的觸手增長,使免疫系統(tǒng)具有穿透血腦屏障對抗腦癌的能力(圖片來源 nature)

 

論文的主要作者,貝勒醫(yī)學院細胞與基因治療中心兒科副教授Nabil Ahmed博士表示:“基于T細胞的免疫療法是一個新興領域,在針對癌癥和其他疾病的臨床試驗中已然顯示出前景,然而,治療性T細胞準確到達病灶的能力仍然是其有效性的一個主要限制因素,特別是對于腦腫瘤。”

 

其中原因則是因為血腦屏障的存在,本是能夠阻止某些物質(多半是有害的)由血液進入腦組織的重要角色,卻成了癌細胞的保護傘(免疫細胞進不去?。?。

 

靈感源自多發(fā)性硬化癥

 

事實上,并不是所有的T細胞都突破不了血腦屏障的防線。研究人員了解到,多發(fā)性硬化癥患者的T細胞能夠進入腦部,對神經(jīng)細胞造成傷害。

 

在這類腦部疾病中,血腦屏障會發(fā)生變化,使介導疾病的免疫細胞優(yōu)*入,通過破壞神經(jīng)的保護性覆蓋而引起疾病。相比之下,在腦癌的研究中,研究小組發(fā)現(xiàn),為了避免腫瘤的死亡,血腦屏障阻止了專門負責摧毀腫瘤的T細胞進入。

 

所以介導疾病的T細胞是如何突破血腦屏障的呢?如果能知曉個中原委,那么開發(fā)出能夠穿透血腦屏障的T細胞,狂虐腦腫瘤則指日可待!

 

大家都是T細胞 為何你如此you秀

 

 

終于,在經(jīng)過多方的共同努力治療,研究人員找到了T細胞順利進入腦部的關鍵所在:

 

在多發(fā)性硬化癥中,通過血腦屏障的途徑是經(jīng)過精心協(xié)調的過程。首先,T細胞與血腦屏障內皮表面過表達的粘附分子ALCAM結合,在所謂的“主要粘附波”中將T細胞松散地束縛在內皮上。在結合ALCAM后,成功穿越還需要“次要粘附波”,這時,ICAM-1與VCAM-1等分子會緊密粘附在T細胞上,助力T細胞成功穿越血腦屏障,進入大腦。

 

不出所料,當研究人員觀察腦癌中的血腦屏障時,發(fā)現(xiàn)其與多發(fā)性硬化相似,癌癥相關的內皮細胞也過表達ALCAM,但相比之下,且減少了ICAM1并消除了VCAM1。這無疑是砍掉了T細胞穿透血腦屏障的左膀右臂了。

 

能力不夠 裝備來湊

 

是時候,展現(xiàn)真正的本領了!

 

 

對T細胞表面的CD6蛋白進行修飾,增強T細胞與ALCAM的結合能力(圖片來源 nature)

既然是失去了左膀右臂,因粘附力強度不夠而無法穿透血腦屏障,那就想辦法增加粘附力。

于是,該研究團隊通過對T細胞表面的CD6蛋白進行修飾,來增強T細胞與ALCAM的結合能力(HS T細胞)。Ahmed教授表示,這樣也許能夠在T細胞和內皮細胞之間建立足夠緊密聯(lián)系來克服血腦屏障的僵局。

 

HS T細胞穿透血腦屏障(圖片來源 nature)

重新工程化設計的CD6分子就像一個“導航系統(tǒng)(Homing System,HS)”,它加強了T細胞與內皮細胞上ALCAM的結合,并增強了T細胞對癌癥相關血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此,T細胞與癌癥相關內皮細胞的相互作用接到了血液中T細胞的捕獲,及其穿透內皮,從而強烈滲透到膠質母細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤(成人和兒童中常見的腦癌)中去。

 

助力CAR-T 挑戰(zhàn)致命腦癌

為了測試這些經(jīng)過重新設計的T細胞能否更好地對抗腦癌,研究人員為這些T細胞配備了嵌合抗原受體(CAR),然后將這種帶有“導航系統(tǒng)(HS)”的CAR-T細胞靜脈內施用于攜帶已建立的人膠質母細胞瘤的小鼠模型,并測量小鼠的腫瘤生長狀況。

 

HER2-CAR 5HS T細胞顯著延長小鼠生存期(圖片來源 nature)

實驗結果是非常令人鼓舞的,研究人員觀察到配備了“導航系統(tǒng)”和CAR的T細胞治療的所有動物,腫瘤都發(fā)生了顯著的縮小。相比之下,沒有“導航系統(tǒng)”的T細胞只是暫時減緩了腫瘤的生長(因為傳統(tǒng)的CAR-T細胞很難突破血腦屏障到達病灶)。

另外,相當重要的一點是,導航系統(tǒng)T細胞能夠嚴格的指向腫瘤部位,而不影響正常腦部或其他正常的身體組織。

Ahmed 博士表示,接下來,他們將在臨床試驗中測試導航系統(tǒng)平臺,同時設計下一代導航系統(tǒng)分子,以期將這種技術應用到更為廣泛的腦部疾病中去,而不僅僅局限于腦腫瘤。(生物谷)

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