哈佛大學(xué)Wyss研究所和哈佛 醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)出了一種遺傳信號(hào)傳輸系統(tǒng)，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，傷*（Salmonella Typhimurium）對(duì)環(huán)境線索的反應(yīng)可被腸道中的大腸桿菌接收，該模型使科學(xué)家們距離“合成微生物”（攜帶特定功能的編程細(xì)菌）更近一步。文章發(fā)表于《ACS Synthetic Biology》。

       有記錄的人類腸道細(xì)菌超過(guò)1000種，腸道微生物菌群對(duì)人體健康和疾病的影響是目前的學(xué)術(shù)研究熱點(diǎn)。

         有關(guān)腸道細(xì)菌之間如何相互通信，以及它們之間是否存在所謂的信號(hào)通路？人們還知之甚少。

         哈佛大學(xué)Wyss研究所和哈佛 醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)出了一種遺傳信號(hào)傳輸系統(tǒng)，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，傷*（Salmonella Typhimurium）對(duì)環(huán)境線索的反應(yīng)可被腸道中的大腸桿菌接收，該模型使科學(xué)家們距離“合成微生物”（攜帶特定功能的編程細(xì)菌）更近一步。文章發(fā)表于《ACS Synthetic Biology》。

       “為了通過(guò)工程細(xì)菌改善人類健康，我們首先需要弄清楚細(xì)菌如何進(jìn)行交流，”Wyss研究所Pamela Silver實(shí)驗(yàn)室的研究生、文章一作Suhyun Kim說(shuō)。“我們想確保我們始終有辦法控制和協(xié)調(diào)工程微生物。”

       于是，研究小組準(zhǔn)備利用細(xì)菌的“群體感應(yīng)（quorum sensing）”效應(yīng)。在哺乳動(dòng)物腸道中，有一類特別的群體感應(yīng)，名為酰基高*內(nèi)酯（acyl-homoserine lactone，HSL）感知，研究小組決定看看他們是否可以重新利用這個(gè)信號(hào)系統(tǒng)，采用基因工程創(chuàng)建細(xì)菌信息傳遞系統(tǒng)。

        研究人員將兩個(gè)新基因電路引入大腸桿菌的不同菌落：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)電路和“應(yīng)答器”電路。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)電路包括1個(gè)luxl基因拷貝，該基因受脫水四環(huán)素（anhydrotetracycline，ATC）開啟，并產(chǎn)生一個(gè)群體感應(yīng)信號(hào)分子。應(yīng)答器電路被設(shè)計(jì)成當(dāng)信號(hào)分子與之結(jié)合，cro基因就會(huì)被激活表達(dá)Cro蛋白，隨之開啟應(yīng)答器電路內(nèi)的“記憶元件”。記憶元件表達(dá)另外兩個(gè)基因：LacZ和另一個(gè)拷貝的cro，LacZ使細(xì)菌在藍(lán)白斑篩選瓊脂培養(yǎng)基上變藍(lán)，而多余拷貝的cro形成一個(gè)正反饋，使記憶元件保持開啟，確保細(xì)菌長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)LacZ。

        研究人員證實(shí)，體外實(shí)驗(yàn)中，該系統(tǒng)對(duì)大腸桿菌和鼠傷*都有效——加入ATC，應(yīng)答細(xì)菌變藍(lán)。為了觀察它們?cè)隗w內(nèi)是否奏效，研究人員給小鼠注射信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)菌和應(yīng)答菌，然后在小鼠飲用水中加入ATC，分析小鼠分辨樣本，超過(guò)一半的小鼠顯示出HSL信號(hào)傳遞跡象，效果可在ATC給藥后繼續(xù)保持2天。

      “這個(gè)基于單拷貝的電路在小鼠內(nèi)臟中創(chuàng)建了功能性通信，”Kim解釋說(shuō)。“傳統(tǒng)的基因工程通過(guò)質(zhì)粒將感興趣的基因多拷貝引入細(xì)菌基因組，這個(gè)工程細(xì)菌帶來(lái)了高代謝負(fù)擔(dān)，使它們很容易被宿主菌群淘汰。”

        后，研究小組讓沙門氏菌作為轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)菌，讓大腸桿菌充當(dāng)應(yīng)答細(xì)菌，重復(fù)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該電路允許跨不同細(xì)菌種類在哺乳動(dòng)物復(fù)雜的腸道環(huán)境中進(jìn)行通信。

       “我們的終目標(biāo)是創(chuàng)建覆蓋完整或大部分人類腸道菌群的工程細(xì)菌，其中每一種都具有特殊功能（例如診斷、治療、生產(chǎn)有益分子、改善消化等），它們能與其他細(xì)菌交流，彼此融洽合作改善人類健康，”文章通訊作者Silver教授說(shuō)道。

      “微生物組防治微生物感染的生態(tài)學(xué)方法（microbiome）是醫(yī)學(xué)和健康研究的下一個(gè)前沿領(lǐng)域，”Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber博士說(shuō)。“設(shè)計(jì)新技術(shù)使腸道微生物變得更好，同時(shí)認(rèn)識(shí)到它們作為復(fù)雜群落的一部分來(lái)發(fā)揮作用，我們正朝向這個(gè)目標(biāo)大步前進(jìn)。”