上海古朵報道：Scripps研究所的科學(xué)家致力于研究細胞如何保持健康。近，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，細胞防御自身免受氧化應(yīng)激等損傷的“抗氧化應(yīng)答”機制竟與細胞糖代謝有著千絲萬縷的聯(lián)系。

基于這項研究，科學(xué)家們找到了一種能激活抗氧化應(yīng)答的小分子，這是治療諸如慢性腎臟疾病、神經(jīng)變性和自身免疫疾病等氧化應(yīng)激疾病的全新途徑。文章發(fā)表在《Nature》雜志。

“這項研究表明，中心碳代謝和抗氧化之間存在明顯相互影響，”文章共同通訊作者、Scripps研究所助理教授Luke Lairson說。“我們開發(fā)的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途徑以激活抗氧化反應(yīng)，這代表了一條開啟這種保護性途徑的新策略。”

連接溝通的關(guān)鍵分子是KEAP1蛋白，它是細胞針對潛在破壞反應(yīng)的傳感器。當有害活性分子積累時，KEAP1觸發(fā)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)以清除它們。活性分子與許多疾病有關(guān)，從癌癥到自身性免疫疾病再到神經(jīng)系統(tǒng)疾病，科學(xué)家正在尋找靶向KEAP1控制細胞應(yīng)激反應(yīng)的方法?？上У氖?，盡管一種直接靶向KEAP1 的“共價”機制可以取得良好效果，但這種方法具有潛在影響其他蛋白和引發(fā)副作用的風(fēng)險。

為了尋找激活這一途徑的替代機制，Scripps研究所的科學(xué)家決定采用基于化學(xué)遺傳學(xué)的方法尋找KEAP1的非共價激活劑。“我們首先在一個無偏差的基于細胞的篩查系統(tǒng)中尋找激活這一通路的分子，然后追溯它的靶點和作用機制，終，找到了這個全新的機制。”

這個關(guān)鍵的分子名為CBR-470-1，隨后由Scripps研究所非盈利藥物發(fā)現(xiàn)部門的科研人員進行了優(yōu)化。

“這是用于說明如何在細胞水平上篩選活性分子的良好例子。以不偏不倚的方式詢問細胞內(nèi)所有分子，而不止是針對特定蛋白，既能提供新生物學(xué)見解，又能帶來潛力新藥，”文章共同通訊作者Peter Schultz博士說。

CBR-470-1和其類似物帶來了驚人的結(jié)論：KEAP1是通過一部分細胞對葡萄糖的反應(yīng)機制（糖酵解）被修飾的。

“你可以說兩個途徑是相互溝通的，”Bollong說。“這是從未被發(fā)現(xiàn)的。”

他們的合作伙伴，芝加哥大學(xué)的Raymond Moellering博士此前發(fā)現(xiàn)，KEAP1的激活是通過一種前所未知的翻譯后修飾機制產(chǎn)生，利用這種修飾，細胞可以靈活地改變已經(jīng)生產(chǎn)出來的蛋白質(zhì)的功能。

CBR-470級聯(lián)分子抑制中心碳代謝酶，導(dǎo)致內(nèi)源性代謝產(chǎn)物積累，這些代謝產(chǎn)物進而對KEAP1進行修飾。

研究人員對一種類似于紫外線損傷的小鼠模型進行細胞應(yīng)激體內(nèi)實驗。結(jié)果表明類似物CBR-470-2比初兩種分子更具生物可利用性。這種機制不僅適用于組織培養(yǎng)，而且在成年小鼠體內(nèi)依然成立。

“全身遞送該化合物，機體耐受性良好，且對疾病進程具有有益影響，”Lairson說。

目前，CBR-470級聯(lián)分子在概念上可作為KEAP1的非共價類候選藥物。展望未來，Bollong實驗室正在尋找靶向抗氧化反應(yīng)的其他有前途的候選藥物。“我們也在其他模型中測試了這種機制，試圖證明在什么條件下激活這種反應(yīng)可能是有用的，”Bollong說。