上海交通大學附屬人民醫(yī)院普外科裘正軍教授團隊經(jīng)過多年研究，日前在腫瘤轉(zhuǎn)移機制上實現(xiàn)突破：腫瘤細胞通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監(jiān)控，實現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果發(fā)表在的新一期腫瘤學雜志《癌癥研究》（Cancer Research，影響因子9.122）上。

      以胰腺癌為主的消化道腫瘤約占惡性腫瘤總量的“半壁江山”。胰腺癌是一種發(fā)病隱匿，進展迅速，預后極差的消化道惡性腫瘤，素有癌癥之的王的稱呼。主要原因在于其早期難診斷、易轉(zhuǎn)移。因此闡明其復發(fā)轉(zhuǎn)移的具體機制，尋找新的分子診療靶點，對臨床上制定更有效的防治策略具有重要意義。

      課題組首先采用電鏡和NTA等技術(shù)，測定了低氧可以使得腫瘤細胞分泌的外泌體增多。通過免疫組化染色可看到腫瘤組織中外泌體標記物相對于癌旁正常組織明顯增高。外泌體是由細胞在胞吞過程中產(chǎn)生的直徑在30-150nm的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進行細胞間信息交流，廣泛存在于血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細胞“拉幫結(jié)派”以實現(xiàn)“陣地轉(zhuǎn)移”提供了“通訊手段”。

      接下來課題組將低氧下腫瘤細胞分泌的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，有趣的事情發(fā)生了，攝取了外泌體之后的巨噬細胞“叛變”了，巨噬細胞被“馴化”成了M2型巨噬細胞。研究已知，M2型巨噬細胞能參與抗炎反應、血管生成、以及促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移等。被外泌體誘導極化之后的M2巨噬細胞開始“助紂為虐”，*地促進了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。這說明腫瘤細胞在發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中，能有效利用腫瘤微環(huán)境中別的基質(zhì)細胞，“拉幫結(jié)派”，來達到自己的目的。

       研究人員利用miRNA芯片技術(shù)檢測到miRNA-301a在低氧下表達明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細胞共孵育之后，巨噬細胞中miRNA-301a的表達也明顯升高。進一步的研究分析，miRNA-301a通過下調(diào)抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細胞M2極化的關(guān)鍵信號分子，從而實現(xiàn)“馴化”巨噬細胞這一目的。為驗證miRNA-301a在腫瘤診斷以及預后中的價值，課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達，發(fā)現(xiàn)其與病人的TNM分期成正相關(guān)，與生存率成負相關(guān)。繼而通過獨立回歸分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨立預后因素。此外通過尾靜脈注射構(gòu)建裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)被腫瘤細胞外泌體誘導極化后的巨噬細胞同樣能促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

       通過這項研究，裘正軍教授研究團隊證實了Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉(zhuǎn)移中的調(diào)控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點，具有重要理論價值和臨床意義。