一項(xiàng)xin研究發(fā)現(xiàn)，作為免疫系統(tǒng)中復(fù)雜角色之一的巨噬細(xì)胞具有撫育細(xì)胞的功能，研究表明巨噬細(xì)胞在維持乳腺干細(xì)胞微環(huán)境方面發(fā)揮了重要的作用。

      這一研究成果公布在今日（5月17日）Science雜志上，由普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系終身講席教授康毅濱博士*完成，康教授研究工作的重點(diǎn)是關(guān)于乳腺發(fā)育以及乳腺癌發(fā)生和擴(kuò)散的分子機(jī)理，他建立了一系列*的小鼠模型，并結(jié)合基因組，分子生物學(xué)，活體成像技術(shù)等高技術(shù)手段尋找與癌癥形成，復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移，以及抗藥性有關(guān)的基因，并深入進(jìn)行功能方面的研究.

     對(duì)于這項(xiàng)xin成果，康毅濱教授表示，“深入了解讓乳腺干細(xì)胞存活和健康的微環(huán)境因素，就能在幫助找出乳腺癌發(fā)生和發(fā)展時(shí)是否這些因素出了問題。我們的這項(xiàng)研究指出巨噬細(xì)胞是乳腺干細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。”

乳腺干細(xì)胞與癌癥

      干細(xì)胞是指具有成熟分化成幾種不同類型成熟細(xì)胞潛能的特殊細(xì)胞。其中乳腺干細(xì)胞對(duì)于青春期和妊娠期的乳房發(fā)育至關(guān)重要，這是乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)的兩個(gè)動(dòng)態(tài)周期。

      干細(xì)胞有多種類型，比如有些只能發(fā)育成某些特定器官（如乳腺）細(xì)胞，或者則可以發(fā)育成體內(nèi)任何類型細(xì)胞（多功能干細(xì)胞），近年來越來越多的研究表明干細(xì)胞也會(huì)癌變，發(fā)展成腫瘤，并終幫助癌癥擴(kuò)散到其它器官。研究表明乳腺干細(xì)胞的病變極有可能是乳腺癌發(fā)生的重要原因之一。

巨噬細(xì)胞的特殊作用

      巨噬細(xì)胞是一類白細(xì)胞（white blood cell），它能通過吞噬和消化外來入侵物來抵抗感染，由此而得名（“big eater”）。這類細(xì)胞能構(gòu)建一種特殊的細(xì)胞環(huán)境：干細(xì)胞微環(huán)境（stem cell niche），使干細(xì)胞保持它們的早熟狀態(tài)，并且能夠在需要時(shí)復(fù)制并分化為成熟細(xì)胞。

       為了更好地了解乳腺干細(xì)胞如何調(diào)節(jié)乳房發(fā)育，以及如何發(fā)生癌變的過程，康教授研究組分析了巨噬細(xì)胞與乳腺干細(xì)胞相互作用的分子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。

        這些信號(hào)機(jī)制主要包括稱為Notch的蛋白，以及作為信號(hào)分子受體的Dll1。此前康教授研究組曾發(fā)現(xiàn)，乳腺干細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的Dll1。

       在此基礎(chǔ)上，研究人員敲除了小鼠中的Dll1基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠青春期乳房發(fā)育明顯延遲了，而且懷孕和哺乳期間也出現(xiàn)了同樣的情況。此外，在乳腺發(fā)育和妊娠期間，乳腺干細(xì)胞的數(shù)量也都減少了。與Dll1敲除小鼠相比，Dlll基因完整的小鼠具有更完整，再生能力更強(qiáng)的乳腺干細(xì)胞。

       缺失Dll1的小鼠乳腺中巨噬細(xì)胞也更少，研究人員發(fā)現(xiàn)，乳腺干細(xì)胞中的Dll1與巨噬細(xì)胞中的Notch2和Notch3受體的結(jié)合對(duì)于保持乳腺干細(xì)胞微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，和保持干細(xì)胞狀態(tài)非常重要。

      研究人員還發(fā)現(xiàn)，Dll1的存在與另一種稱為Wnt的分子信號(hào)通路基因的表達(dá)有關(guān)。 Dll1的表達(dá)引發(fā)了巨噬細(xì)胞表達(dá)Wnt3、10和16的基因，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了乳腺干細(xì)胞的干細(xì)胞行為。當(dāng)研究人員通過遺傳或化學(xué)方法滅活小鼠乳腺中的巨噬細(xì)胞時(shí)，乳腺干細(xì)胞活性就會(huì)下降。

     普林斯頓大學(xué)*的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞能撫育乳腺干細(xì)胞，在青春期和懷孕期間幫助乳房發(fā)育。
     左圖顯示正常（WT）或缺少Dll1基因（Dll1cKO）的乳腺腺管。Dll1缺失的小鼠有明顯的乳腺腺管發(fā)育滯后。中圖顯示了正常的染色管道，乳腺干細(xì)胞（藍(lán)色橢圓形）和巨噬細(xì)胞（棕色橢圓形）。右圖顯示了乳腺干細(xì)胞（粉紅色）如何通過Dll1與Notch受體的結(jié)合以及Wnt分子的參與與巨噬細(xì)胞（棕色）進(jìn)行交流。

     “我們認(rèn)為由乳腺干細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)分子Dll1能激活巨噬細(xì)胞中的信號(hào)，維持乳腺干細(xì)胞，”康教授說，“這些乳腺干細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的存活和功能是相互依賴的，它們通過這些細(xì)胞通訊系統(tǒng)進(jìn)行交流。”

     文章的一作，普林斯頓大學(xué)博士后Rumela Chakrabarti（現(xiàn)為賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系助理教授）表示，“發(fā)生在乳腺干細(xì)胞微環(huán)境中的‘Notch-Wnt交談’（Notch-Wnt crosstalk，生物通注）對(duì)于乳腺的發(fā)育至關(guān)重要。這種交談可能會(huì)影響乳腺癌，因?yàn)檫@些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在乳腺癌中異常增加。”

      貝勒醫(yī)學(xué)院杰出教授Jeffrey Rosen（未直接參與該項(xiàng)研究）說，“康毅濱及其同事的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有助于我們更好的理解乳腺發(fā)育中巨噬細(xì)胞的作用，巨噬細(xì)胞在乳腺發(fā)育的重要性在20年前被發(fā)現(xiàn)，近年來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞會(huì)影響乳腺中的干細(xì)胞活性。但具體的分子機(jī)理在這之前并不清楚。”

      “這項(xiàng)研究還提出了關(guān)于乳腺細(xì)胞和周圍細(xì)胞，以及乳腺干細(xì)胞中組織駐留巨噬細(xì)胞中表達(dá)多個(gè)Wnt分子的特殊作用的幾個(gè)問題。這些針對(duì)正常乳腺發(fā)育的研究可能為巨噬細(xì)胞在乳腺癌進(jìn)展中的作用提供了重要線索。”