實體腫瘤有一個讓人不得不佩服的狡猾之處,就是癌細胞能夠蠱惑其相鄰的基質(zhì)細胞(主要為成纖維細胞),使這些正常細胞和癌細胞站在一起,并保護癌細胞免收免疫系統(tǒng)的傷害,并且還能夠為癌細胞提供豐富的生長因子和營養(yǎng)液。
即使癌細胞受到了強烈的免疫攻擊,被蠱惑的基質(zhì)細胞也會盡全力確保足夠的癌細胞存活下來,以使其“東山再起”。
所以這也導致了腫瘤靶向治療時的一個棘手問題。如果只靶向殺傷癌細胞的話,癌細胞周圍的基質(zhì)細胞會成為一道難以避免的障礙,如果連基質(zhì)細胞一起靶向殺傷的話,那么這種療法也可能會殺死整個身體中的基質(zhì)細胞。
現(xiàn)在,來自英國牛津大學的科學家已經(jīng)提出了一個有潛力的解決方案:改造一種已經(jīng)應用于臨床試驗的溶瘤病毒,使其能夠在感染腫瘤細胞后,表達一種 BiTE 蛋白,一邊特異性結(jié)合癌癥相關成纖維細胞,另一端結(jié)合免疫 T 細胞。
也就是說,這種方法可以利用溶瘤病毒召集免疫細胞攻破腫瘤的保護屏障。在人類腫瘤細胞的驗證實驗中,研究人員發(fā)現(xiàn),經(jīng)過改造的溶瘤病毒能夠有效感染腫瘤細胞,使其裂解,并召集免疫 T 細胞進行殺傷。
這項xin的腫瘤*成果發(fā)表在 11 月 18 日的 Cancer Research 上。
溶瘤病毒療法,其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造,使其成為專門感染腫瘤細胞的溶瘤病毒,在腫瘤細胞內(nèi)大量復制并終摧毀腫瘤細胞。同時,溶瘤病毒還會激發(fā)機體免疫反應,以殺死殘余癌細胞。
如今,溶瘤病毒療法作為腫瘤*領域的重要分支,已經(jīng)取得了巨大進展。相較于其它療法,溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢。
在這項研究中,研究人員使用了一種名為 enadenotucirev 的病毒。該病毒經(jīng)改造后已經(jīng)可以做到只感染癌細胞,而不傷害健康細胞,并已經(jīng)用于治療癌癥的臨床試驗中。
圖 | 簡化的溶瘤病毒 3D 結(jié)構(gòu)(圖片來源:Thomas Splettstoesser)
為了實現(xiàn) enadenotucirev 的雙殺,研究人員為其插入一種雙特異性單克隆抗體的編碼基因,在其感染腫瘤細胞后,能夠表達一種雙特異性 T 細胞單鏈抗體(BiTE),這種抗體的神奇之處在于,可以一端特異性結(jié)合 T 細胞,另一端特異性結(jié)合腫瘤周圍基質(zhì)細胞,從而攻破腫瘤周圍的保護屏障。
癌細胞和附近的成纖維細胞被配備雙特異性 T 細胞接合器的病毒 enadenotucirev 殺死(亮綠色閃爍);癌細胞(未著色:黑色)被病毒感染并在死亡前主動分泌雙特異性 T 細胞單鏈抗體;雙特異性 T 細胞單鏈抗體使 T 細胞(小的圓形藍色)附著到成纖維細胞(紅色)并殺死它們。(來源:J Freedman /癌癥研究)
研究論文的第yi作者,牛津大學的 Joshua D. Freedman 博士指出,“我們改造了這種病毒,因此 T 細胞只會在感染的癌細胞中被召集并激活,而在身體其他任何地方都沒有。特異性靶向 T 細胞的分子是如此強大,它可以激活腫瘤內(nèi)被抑制的免疫細胞,以攻擊成纖維細胞。”
“我們用同時靶向成纖維細胞的溶瘤病毒來殺死癌細胞的新技術,可能是減少腫瘤內(nèi)免疫系統(tǒng)抑制并啟動正常免疫過程的第yi步,”Fisher 博士補充說。“這些病毒已經(jīng)在人體身上進行試驗,所以我們希望我們改造過的病毒早會在明年開始進行臨床試驗,以確定它對癌癥患者是否安全有效。”
科學家成功地測試了從患者身上收集的癌癥樣本的治療,包括反映真實腫瘤復雜構(gòu)成的實體前列腺腫瘤。研究人員還在健康人骨髓樣本上測試了病毒,沒有發(fā)現(xiàn)會沒有引起毒性或不適當?shù)?T 細胞活化。
如果一切順利,這種新療法的應用將會十分廣泛,因為該溶瘤病毒療法可以靶向起始于皮膚細胞或內(nèi)部器官組織的常見癌癥,比如胰腺癌,結(jié)腸癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌等。
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